FOXO4-DRI 10mg flesje

NIET VOOR MENSELIJKE CONSUMPTIE

FOXO4-DRI (FOXO4-D-Retro-Inverso peptide) is een synthetisch peptide, ontworpen als selectief senolytisch middel, oorspronkelijk ontwikkeld door onderzoekers van het Erasmus MC (Rotterdam). Het richt zich op senescente cellen – verouderde cellen die zich niet meer delen, maar wel in het lichaam aanwezig blijven en ontstekingen, weefselstoornissen en verouderingsgerelateerde ziekten veroorzaken.

FOXO4-DRI werd geïntroduceerd door Baar et al. (2017) als een veelbelovend hulpmiddel voor de selectieve eliminatie van senescente cellen door de interactie tussen FOXO4 en p53 te verstoren, een cruciaal overlevingsmechanisme dat wordt gebruikt door senescente cellen.

Chemische eigenschappen en ontwerp

• Volledige naam: FOXO4-D-Retro-Inverso-peptide

• Structuur: Synthetische peptide bestaande uit 26 aminozuren, geheel samengesteld uit D-aminozuren (spiegelbeeld-stereo-isomeren), waardoor het resistent is tegen protease-afbraak.

• Werkingsmechanisme: Onderbreekt specifiek de interactie tussen de FOXO4-transcriptiefactor en het tumorsuppressor-eiwit p53 in senescente cellen, waardoor senescente cellen apoptose kunnen ondergaan.

Werkingsmechanisme (gedetailleerd)

Senescente cellen verzetten zich tegen apoptose door het p53-eiwit in de celkern te isoleren via interactie met FOXO4, waardoor p53 geen geprogrammeerde celdood kan initiëren. FOXO4-DRI bindt competitief aan FOXO4, waardoor p53 vrijkomt. Deze vrijmaking triggert apoptose specifiek in senescente cellen, terwijl gezonde cellen gespaard blijven en zo de senescente celbelasting in weefsels wordt verminderd.

Deze selectiviteit is een aanzienlijk voordeel ten opzichte van niet-specifieke senolytica, die gezonde cellen zouden kunnen beschadigen. De retro-inverso configuratie verbetert de stabiliteit en biologische beschikbaarheid verder, waardoor het geschikter is voor therapeutische toepassingen.

Preklinisch onderzoek en therapeutisch potentieel

FOXO4-DRI heeft opmerkelijke effecten laten zien in verschillende preklinische knaagdiermodellen:

1. Veroudering en kwetsbaarheid (Baar et al., 2017)

• Protocol: Dagelijkse injecties (5 mg/kg) gedurende vijf opeenvolgende dagen, gevolgd door wekelijkse injecties.

• Resultaten:

  • Verbeterde fysieke functie (grijpkracht, uithoudingsvermogen).

  • Verminderde senescente celbelasting in nier en lever.

  • Verbeterde vachtkwaliteit en huidverjonging.

2. Chemotherapie-geïnduceerde senescentie (Doxorubicinemodel)

• Protocol: 5 mg/kg, elke 3 dagen.

• Resultaten:

  • Herstel van de functie van hematopoëtische stamcellen.

  • Verminderde door chemotherapie veroorzaakte kwetsbaarheid en orgaanschade.

3. Modellen van long- en orgaanfibrose

• Protocol: Subcutane injecties (3 mg/kg om de 2 dagen).

• Resultaten:

  • Vermindering van longfibrose en verbetering van de ademhalingsfunctie.

  • Verminderde collageenafzetting en fibrotische markers.

4. Kanker (Experimentele modellen: Triple-negatieve borstkanker)

• FOXO4-DRI-derivaten (bijv. CL04177) lieten een krachtig effect zien op het verminderen van tumorgroei, metastasen en terugkeer in muisxenograftmodellen door zich te richten op chemotherapie-resistente, senescente tumorcellen.

Mogelijke therapeutische toepassingen

• Ziekten die samenhangen met senescentie (algemene anti-veroudering, kwetsbaarheid).

• Fibrotische ziekten (longfibrose, levercirrose, nierfibrose).

• Bijwerkingen van chemotherapie (verminderen van door chemotherapie veroorzaakte celveroudering).

• Kankertherapie (gericht op senescente tumorcellen, vooral chemotherapie-resistente kankercellen).

• Hormonale en reproductieve veroudering (herstel van de testiculaire functie en steroïdogenese in verouderingsmodellen).

Experimentele dosering (preklinische context)

De volgende doseringen zijn geëxtrapoleerd uit knaagdieronderzoeken en vertegenwoordigen experimentele protocollen:

• Intraperitoneaal (vaak):

  • Initiële fase: 5 mg/kg per dag × 5 dagen.

  • Onderhoudsfase: daarna 5 mg/kg per week.

• Subcutaan: 3 mg/kg om de 48 uur (gebruikelijk bij fibrosemodellen).

• Intraveneus (afgeleide peptiden): ~1-2 mg/kg per week (experimenteel oncologisch gebruik).

Let op: de doses die equivalent zijn aan die bij mensen, zijn nog niet vastgesteld en vereisen rigoureuze klinische testen.

Veiligheidsprofiel en potentiële risico's

Mogelijke veiligheidsrisico's:

• Verlies van nuttige veroudering: niet alle senescente cellen zijn schadelijk (sommige bevorderen wondgenezing en weefselherstel).

• Modulatie van het p53-pad: langdurige manipulatie van p53 vereist zorgvuldige overweging vanwege de rol die het speelt bij het onderdrukken van tumoren.

• Immunogeniciteit: Hoewel D-aminozuren de immunogeniciteit verminderen, kunnen herhaalde toedieningen nog steeds immuunreacties veroorzaken.

• Onbekende risico's op de lange termijn: Er zijn geen uitgebreide langetermijnstudies uitgevoerd om chronisch gebruik, mogelijke kankerverwekkende risico's of systemische effecten te evalueren.

Gerapporteerde bijwerkingen (knaagdierstudies):

• Licht, tijdelijk gewichtsverlies of lethargie bij aanvang.

• Er is geen ernstige toxiciteit op korte termijn vastgesteld, maar chronische toediening en de veiligheid op lange termijn zijn nog grotendeels onbestudeerd.

Regelgevende status en ontwikkelingspijplijn

Vanaf april 2025:

• FOXO4-DRI is nog steeds een experimentele, uitsluitend voor onderzoek bestemde verbinding .

• Cleara Biotech (Nederland) , het bedrijf dat werd opgericht door de oorspronkelijke uitvinders van FOXO4-DRI, is momenteel bezig met het optimaliseren van derivaten van de tweede generatie (bijv. CL04177, CL04183) voor verbeterde farmacokinetiek, selectiviteit en therapeutisch venster.

• Er zijn nog geen formele klinische onderzoeken (Fase I of later) geregistreerd of gestart, hoewel Cleara aangeeft dat er binnen de komende 18 maanden plannen zijn voor Fase I-oncologische onderzoeken.

• Huidige status: Er vinden IND-geschikte studies plaats voor derivaten die gericht zijn op specifieke oncologische indicaties.

Belangrijkste beperkingen en onderzoekslacunes

• Gebrek aan klinische gegevens bij mensen: alle beschikbare gegevens over werkzaamheid en veiligheid zijn uitsluitend afkomstig uit dierstudies.

• Optimale doseringsstrategie: De frequentie, duur en geschikte toedieningswegen bij mensen zijn nog niet bekend.

• Veiligheid op lange termijn: Geen beoordeling van chronische toxiciteit, immunogeniciteit of kankerrisico bij menselijke langetermijnproeven.

• Ontwikkeling van biomarkers: Nodig om op betrouwbare wijze onderscheid te kunnen maken tussen schadelijke en nuttige senescente celsubpopulaties.

Toekomstige richtingen

• Eerste proeven bij mensen: van cruciaal belang voor het bepalen van de veiligheid, farmacokinetiek en therapeutische werkzaamheid.

• Ontwikkeling van verbeterde derivaten: de volgende generatie peptiden van Cleara Biotech beloven een hogere selectiviteit en biologische beschikbaarheid, waardoor eerdere veiligheidsproblemen mogelijk worden opgelost.

• Combinatietherapieën: mogelijke synergie met andere senolytische, chemotherapeutische of regeneratieve geneeskundebenaderingen.

Conclusie en huidige vooruitzichten

FOXO4-DRI vertegenwoordigt een baanbrekend concept in het snelgroeiende veld van senolytica, gericht op een fundamenteel mechanisme dat ten grondslag ligt aan cellulaire veroudering. Preklinisch onderzoek heeft overtuigend bewijs geleverd voor de potentie ervan om leeftijdsgerelateerde ziekten, fibrose, terugkeer van kanker en door chemotherapie veroorzaakte schade te behandelen. Er zijn echter nog geen klinische studies bij mensen uitgevoerd en er blijven aanzienlijke vragen bestaan ​​over de veiligheid en werkzaamheid. FOXO4-DRI blijft daarom momenteel een veelbelovend, maar strikt experimenteel peptide dat wacht op klinische validatie.

Referenties

• Baar MP et al. (2017). "Gerichte apoptose van senescente cellen herstelt weefselhomeostase." Cel , 169(1), 132-147.

• Officiële aankondigingen van Cleara Biotech (2022-2025): updates van de senolytische pijplijn en derivaten (CL04177, CL04183).

• Croker JA et al. (2024). "Therapie-geïnduceerde senescentie: FOXO4-DRI als een gerichte senolytische aanpak." Trends Pharmacol Science.

Vrijwaring:
Deze review is uitsluitend bedoeld voor educatieve doeleinden. FOXO4-DRI is nog steeds een experimentele stof zonder wettelijke goedkeuring voor menselijk gebruik. Raadpleeg altijd gekwalificeerde zorgverleners voordat u experimentele behandelingen of interventies overweegt.