FOXO4-DRI 10 mg Durchstechflasche

NICHT FÜR DEN MENSCHLICHEN VERZEHR

FOXO4-DRI (FOXO4-D-Retro-Inverso-Peptid) ist ein synthetisches Peptid, das als selektives Senolytikum konzipiert wurde und ursprünglich von Forschern des Erasmus University Medical Center (Rotterdam, Niederlande) entwickelt wurde. Es zielt auf seneszente Zellen ab – gealterte Zellen, die sich nicht mehr teilen, aber im Körper verbleiben und Entzündungen, Gewebestörungen und altersbedingte Krankheiten verursachen.

FOXO4-DRI wurde von Baar et al. (2017) als vielversprechendes Instrument zur selektiven Eliminierung seneszenter Zellen durch Unterbrechung der FOXO4-p53-Interaktion vorgestellt, einem entscheidenden Überlebensmechanismus seneszenter Zellen.

Chemische Eigenschaften und Design

• Vollständiger Name: FOXO4-D-Retro-Inverso-Peptid

• Struktur: Synthetisches Peptid mit 26 Aminosäuren, das vollständig aus D-Aminosäuren (spiegelbildliche Stereoisomere) besteht und daher resistent gegen den Abbau durch Protease ist.

• Wirkungsmechanismus: Unterbricht gezielt die Interaktion zwischen dem Transkriptionsfaktor FOXO4 und dem Tumorsuppressorprotein p53 in seneszenten Zellen und ermöglicht so die Apoptose seneszenter Zellen.

Wirkmechanismus (detailliert)

Seneszente Zellen widerstehen der Apoptose, indem sie das p53-Protein im Zellkern durch Interaktion mit FOXO4 binden und so verhindern, dass p53 den programmierten Zelltod einleitet. FOXO4-DRI bindet kompetitiv an FOXO4 und setzt p53 frei. Diese Freisetzung löst die Apoptose spezifisch in seneszenten Zellen aus, während gesunde Zellen geschont werden, wodurch die Belastung des Gewebes durch seneszente Zellen reduziert wird.

Diese Selektivität ist ein wesentlicher Vorteil gegenüber unspezifischen Senolytika, die gesunde Zellen schädigen können. Die Retro-Inverso-Konfiguration verbessert die Stabilität und Bioverfügbarkeit zusätzlich und macht es somit für therapeutische Anwendungen besser geeignet.

Präklinische Forschung und therapeutisches Potenzial

FOXO4-DRI hat in mehreren präklinischen Nagetiermodellen bemerkenswerte Wirkungen gezeigt:

1. Altern und Gebrechlichkeit (Baar et al., 2017)

• Protokoll: Tägliche Injektionen (5 mg/kg) an fünf aufeinanderfolgenden Tagen, gefolgt von wöchentlichen Injektionen.

• Ergebnisse:

  • Verbesserte körperliche Funktion (Griffstärke, Ausdauer).

  • Reduzierte Belastung durch seneszente Zellen in Niere und Leber.

  • Verbesserte Fellqualität und Hauterneuerung.

2. Chemotherapie-induzierte Seneszenz (Doxorubicin-Modell)

• Protokoll: 5 mg/kg, alle 3 Tage.

• Ergebnisse:

  • Wiederherstellung der Funktion hämatopoetischer Stammzellen.

  • Reduzierte durch Chemotherapie verursachte Gebrechlichkeit und Organschäden.

3. Lungen- und Organfibrosemodelle

• Protokoll: Subkutane Injektionen (3 mg/kg alle 2 Tage).

• Ergebnisse:

  • Verringerung der Lungenfibrose und Verbesserung der Atemfunktion.

  • Verringerte Kollagenablagerung und fibrotische Marker.

4. Krebs (Experimentelle Modelle: Dreifach negativer Brustkrebs)

• FOXO4-DRI-Derivate (z. B. CL04177) zeigten in Maus-Xenograft-Modellen eine starke Wirkung auf die Verringerung von Tumorwachstum, Metastasen und Rezidiven, indem sie auf chemotherapieresistente seneszente Tumorzellen abzielten.

Mögliche therapeutische Anwendungen

• Seneszenzbedingte Erkrankungen (allgemeine Alterung, Gebrechlichkeit).

• Fibrotische Erkrankungen (Lungenfibrose, Leberzirrhose, Nierenfibrose).

• Nebenwirkungen der Chemotherapie (Verringerung der durch Chemotherapie verursachten Zellalterung).

• Krebstherapie (Ziel ist die Bekämpfung von seneszenten Tumorzellen, insbesondere von chemotherapieresistenten Krebszellen).

• Hormonelles und reproduktives Altern (Wiederherstellung der Hodenfunktion und Steroidogenese in Alterungsmodellen).

Experimentelle Dosierung (präklinischer Kontext)

Die folgenden Dosierungen wurden aus Nagetierstudien extrapoliert und stellen experimentelle Protokolle dar:

• Intraperitoneal (häufig):

  • Anfangsphase: 5 mg/kg täglich × 5 Tage.

  • Erhaltungsphase: Danach 5 mg/kg wöchentlich.

• Subkutan: 3 mg/kg alle 48 Stunden (üblich bei Fibrosemodellen).

• Intravenös (abgeleitete Peptide): ~1–2 mg/kg wöchentlich (experimentelle Anwendung in der Onkologie).

Hinweis: Die für den Menschen äquivalenten Dosen sind noch nicht ermittelt und erfordern strenge klinische Tests.

Sicherheitsprofil und potenzielle Risiken

Mögliche Sicherheitsbedenken:

• Verlust der nützlichen Seneszenz: Nicht alle seneszenten Zellen sind schädlich (einige erleichtern die Wundheilung und Gewebereparatur).

• Modulation des p53-Signalwegs: Aufgrund seiner Rolle bei der Tumorunterdrückung muss die langfristige Manipulation von p53 sorgfältig überlegt werden.

• Immunogenität: Obwohl D-Aminosäuren die Immunogenität verringern, können wiederholte Verabreichungen dennoch Immunreaktionen auslösen.

• Unbekannte Langzeitrisiken: Keine umfassenden Langzeitstudien zur Bewertung der chronischen Anwendung, des potenziellen Krebsrisikos oder der systemischen Auswirkungen.

Gemeldete Nebenwirkungen (Studien an Nagetieren):

• Leichter, vorübergehender Gewichtsverlust oder Lethargie zu Beginn.

• Kurzfristig wurde keine größere Toxizität festgestellt, die chronische Verabreichung und die langfristige Sicherheit sind jedoch weitgehend unerforscht.

Regulatorischer Status und Entwicklungspipeline

Stand April 2025:

• FOXO4-DRI bleibt eine experimentelle Verbindung, die ausschließlich Forschungszwecken dient .

• Cleara Biotech (Niederlande) , das von den ursprünglichen Erfindern von FOXO4-DRI gegründete Unternehmen, optimiert derzeit Derivate der zweiten Generation (z. B. CL04177, CL04183) für eine verbesserte Pharmakokinetik, Selektivität und ein größeres therapeutisches Fenster.

• Es wurden keine formellen klinischen Studien (Phase I oder später) registriert oder begonnen, Cleara kündigt jedoch Pläne für onkologische Studien der Phase I innerhalb der nächsten 18 Monate an.

• Aktueller Status: Es laufen IND-fähige Studien für Derivate, die auf bestimmte onkologische Indikationen abzielen.

Wichtige Einschränkungen und Forschungslücken

• Fehlende klinische Daten am Menschen: Alle verfügbaren Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit stammen ausschließlich aus Tierstudien.

• Optimale Dosierungsstrategie: Häufigkeit, Dauer und geeignete Verabreichungswege beim Menschen sind noch nicht charakterisiert.

• Langfristige Sicherheit: Keine Bewertung chronischer Toxizität, Immunogenität oder Krebsrisiko in Langzeitstudien am Menschen.

• Entwicklung von Biomarkern: Erforderlich, um schädliche von nützlichen Subpopulationen seneszenter Zellen zuverlässig unterscheiden zu können.

Zukünftige Richtungen

• Erste Studien am Menschen: Entscheidend für die Bestimmung der Sicherheit, Pharmakokinetik und therapeutischen Wirksamkeit.

• Entwicklung verbesserter Derivate: Die Peptide der nächsten Generation von Cleara Biotech versprechen eine höhere Selektivität und Bioverfügbarkeit und können möglicherweise frühere Sicherheitsbedenken ausräumen.

• Kombinationstherapien: Mögliche Synergie mit anderen Senolytika, Chemotherapeutika oder Ansätzen der regenerativen Medizin.

Fazit und aktueller Ausblick

FOXO4-DRI stellt ein bahnbrechendes Konzept im schnell wachsenden Bereich der Senolytika dar und zielt auf einen grundlegenden Mechanismus der zellulären Seneszenz ab. Präklinische Forschungen haben überzeugende Belege für sein Potenzial zur Behandlung altersbedingter Erkrankungen, Fibrosen, Krebsrezidive und chemotherapiebedingter Schäden geliefert. Es wurden jedoch bisher keine klinischen Studien am Menschen durchgeführt , und es bestehen weiterhin erhebliche Fragen zu Sicherheit und Wirksamkeit. Daher ist FOXO4-DRI derzeit ein spannendes, aber noch streng experimentelles Peptid, das auf die klinische Validierung wartet.

Verweise

• Baar MP et al. (2017). „Gezielte Apoptose seneszenter Zellen stellt die Gewebehomöostase wieder her.“ Cell , 169(1), 132-147.

• Offizielle Ankündigungen von Cleara Biotech (2022–2025): Updates und Derivate der Senolytic-Pipeline (CL04177, CL04183).

• Croker JA et al. (2024). „Therapieinduzierte Seneszenz: FOXO4-DRI als gezielter senolytischer Ansatz.“ Trends Pharmacol Science.

Haftungsausschluss:
Diese Rezension dient ausschließlich zu Bildungszwecken. FOXO4-DRI ist ein experimentelles Präparat ohne behördliche Zulassung für die Anwendung am Menschen. Konsultieren Sie immer qualifiziertes medizinisches Fachpersonal, bevor Sie experimentelle Behandlungen oder Eingriffe in Erwägung ziehen.